Очень большой пожар случился в ночь с 9 на 10 мая 1748 года. Тушить тогда оказалось нечем, река находилась далеко, а другие водоисточники отсутствовали. Пламя охватило практически весь город, истребив более тысячи жилых домов, в том числе государев дворец, адмиралтейский двор, дома Меньшикова, Апраскина и других вельмож. Сильно пострадали культовые здания, из которых на сей раз Успенский храм меньше остальных подвергся огненным испытаниям. Зато находившиеся рядом с ним немецкая слобода и все присутственные места выгорели полностью.
Кроме того, огонь перекинулся и на острова, уничтожив на них все постройки, старейшей из которых была ветряная мельница. Уцелело только одно кирпичное здание цейхгауза, простоявшее до 1942 года. И, конечно же, самым страшным тогда было то, что погибли сотни людей.
Известный историк и краевед Евгений Болховитинов в связи с этим пожаром отмечает, что от всего города сохранилась только часть предместья, расположенного близ Акатова монастыря, и то только несколько домов. Развитию же и быстрому распространению огня способствовала очень теплая погода, которая в тоже время и облегчила участь погорельцев, вынужденных жить днем и ночью под открытым небом на улицах сгоревшего города.
Это бедствие вошло в историю Воронежа как «великий пожар».
Иллюстрация - Вид Воронежа, дворца и цейхгауза Петра I до пожара 1748 года. Старинная гравюра