14 сентября 1842 года — произошёл самый развушительный пожар в Перми, в котором погибла вся центральная часть города. После пожара и отстройки административный центр окончательно сместился в район улиц Покровской (ныне Ленина) и Сибирской.
Пожар 14 сентября по одним данным начался в тёплое солнечное утро, когда многие горожане были в церквях по поводу празднования Воздвижения Креста Господня, по другим — в 2 часа дня или вскоре после обедни: 212. Когда их застал звук набата, они бросились по своим домам спасать своё имущество. Деревянных домов в то время было гораздо больше, чем каменных: 217, поэтому к ночи весь город был охвачен огнём. Говорили, будто зарево пожара было видно в Оханске, за 67 вёрст от Перми. Закончился пожар не ранее полудня следующего дня.
По воспоминаниям Д. Д. Смышляева, огонь показался первоначально на сеннике при постоялом дворе мещанина Никулина на Екатерининской улице. При сильном ветре он быстро пошёл по левой (северной) стороне этой улицы в сторону Ягошихи и в то же время от дома губернского землемера Киттары направился к Каме по правой (восточной) стороне Оханского проулка. По Екатерининской улице пожар дошёл до Соликамского проулка и далее по Пермской улице к Петропавловскому собору. Почти одновременно с домом Никулина, загорелась пильная мельница на Ягошихе. То есть город загорелся с двух сторон. От пильной мельницы огонь перешёл на стоявшую ниже круподёрку и постройки вдоль Ягошихи. Пламя по обеим сторонам Оханского проулка шло до будущего полицейского пруда (русло Медведки), захватило часть Покровской улицы до Широкого проулка, направилось к Сибирскому проулку по Торговой и Монастырской улицам и, наконец, замкнулось с пожаром, бушевавшим около Ягошихи и Петропавловского собора. Пространство, ограниченное северной стороной Екатерининской улицы до Соликамского проулка, Широким и Верхотурским проулками, руслами Медведки, Ягошихи и Камы, «обратилось в дымящуюся площадь, уставленную печными трубами деревянных и обгорелыми стенами каменных домов». Потерявшие жильё жители города переправлялись за бульвар, на берега Камы, Ягошихи и в другие безопасные места.
Согласно «Плану г. Перми с показанием зданий, сгоревших во время пожара 14 сентября 1842 года», хранящемуся в Российском государственном военно-историческом архиве, сгорели почти все здания в пространстве между улицами Монастырской, Кунгурской, Екатерининской и Чердынской.
По воспоминаниям Д. Д. Смышляева, «было не до церемоний, не до поддержания собственного достоинства — аристократы, перемешанные с плебеями, кого в чём застал пожар и что на ком уцелело во время общей суматохи, в беспорядке бродили между грудами спасённого в самом жалком виде имущества… Раздавался крик голодных и напуганных детей, стенания и вопли взрослых, из которых многие лишились последнего, бабы голосили на разные тоны… все измученные, убитые горем, с мыслию о котором ещё не успели свыкнуться…». В пожаре сгорело 300 домов.
Огонь истребил лучшую и главнейшую часть Перми. Сгорели все старейшие дома на площади у Петропавловского собора и Петропавловской улице — памятники времён наместничества: обширный «дворец» или бывший генерал-губернаторский дом, дома губернатора и вице-губернатора, дума, здание губернской чертёжной, старинные корпуса казарм, где некогда помещались губернские присутственные места, мужская гимназия, обширный частный дом Смышляева, дома Походяшина. Также сгорели дома почтовой и удельной контор, дома заводовладельцев по Монастырской улице, главная и горная гауптвахты: 217—222, губернская аптека, горное правление, пробирная палатка, магистрат и др. В эпицентре пожара сохранились только дом Чадина (с чем связана одна из городских легенд), дом горного начальника и южная половина гостиного двора.
В пожаре погибло немало библиографических редкостей, архивных и музейных материалов, например, архивы литературных деятелей А. Ф. Мерзлякова (1778—1830) и В. Т. Феонова (1794—1835).
